I resti di un antico virus possono alimentare la SLA nei soggetti umani

May 20, 2023

Lo studio identifica un nuovo target promettente per il trattamento della causa alla base della malattia mortale

Università del Colorado a Boulder

Ogni anno a più di 5.000 persone viene diagnosticata la SLA (sclerosi laterale amiotrofica), una malattia neurodegenerativa mortale che attacca le cellule nervose del cervello e del midollo spinale, privando gradualmente le persone della capacità di parlare, muoversi, mangiare e respirare.

Ad oggi, esistono solo pochi farmaci in grado di rallentarne moderatamente la progressione. Non esiste una cura.

Ma i ricercatori della CU Boulder hanno identificato un nuovo sorprendente attore nella malattia: un’antica proteina simile a un virus meglio conosciuta, paradossalmente, per il suo ruolo essenziale nel consentire lo sviluppo della placenta.

I risultati sono stati recentemente pubblicati sulla rivista eLife.

"Il nostro lavoro suggerisce che quando questa strana proteina nota come PEG10 è presente ad alti livelli nel tessuto nervoso, cambia il comportamento cellulare in modi che contribuiscono alla SLA", ha detto l'autrice senior Alexandra Whiteley, assistente professore presso il Dipartimento di Biochimica.

Con i finanziamenti dell’Associazione ALS, del National Institutes of Health e dei Venture Partners, il suo laboratorio sta ora lavorando per comprendere i percorsi molecolari coinvolti e per trovare un modo per inibire la proteina canaglia.

"Siamo ancora agli inizi, ma la speranza è che questo possa potenzialmente portare a una classe completamente nuova di potenziali terapie per arrivare alla causa principale di questa malattia."

Virus antichi con impatto moderno Ricerche sempre più numerose suggeriscono che circa la metà del genoma umano è costituito da frammenti di DNA lasciati da virus (noti come retrovirus) e parassiti simili a virus, noti come trasposoni, che infettarono i nostri antenati primati 30-50 milioni di anni fa. Alcuni, come l’HIV, sono ben noti per la loro capacità di infettare nuove cellule e causare malattie.

Altri, come i lupi che hanno perso le zanne, si sono addomesticati nel tempo, perdendo la capacità di replicarsi e continuando a passare di generazione in generazione, plasmando l’evoluzione e la salute umana.

PEG10, o gene 10 espresso paternamente, è uno di questi "retrotrasposoni addomesticati". Gli studi dimostrano che probabilmente ha svolto un ruolo chiave nel consentire ai mammiferi di sviluppare la placenta, un passo fondamentale nell’evoluzione umana.

Ma come un Jekyll e Hyde virale, quando è eccessivamente abbondante nei posti sbagliati, può anche alimentare malattie, inclusi alcuni tumori e un altro raro disturbo neurologico chiamato sindrome di Angelman, suggeriscono gli studi.

La ricerca di Whiteley è la prima a collegare la proteina simile al virus alla SLA, dimostrando che il PEG10 è presente in alti livelli nel tessuto del midollo spinale dei pazienti affetti da SLA dove probabilmente interferisce con il meccanismo che consente alle cellule cerebrali e nervose di comunicare.

"Sembra che l'accumulo di PEG10 sia un segno distintivo della SLA", ha detto Whiteley, che ha già ottenuto un brevetto per il PEG10 come biomarcatore, o modo di diagnosticare, la malattia.

Troppe proteine ​​nei posti sbagliatiWhiteley non si proponeva di studiare la SLA o i virus antichi.

Invece, studia come le cellule si liberano delle proteine ​​in eccesso, poiché troppe proteine ​​tipicamente buone sono state implicate in altre malattie neurodegenerative, tra cui l'Alzheimer e il Parkinson.

Il suo laboratorio è uno di una mezza dozzina al mondo che studia una classe di geni chiamati ubiquiline, che servono a impedire l'accumulo di proteine ​​problematiche nelle cellule.

Nel 2011, uno studio ha collegato una mutazione nel gene dell’ubiquilina-2 (UBQLN2) ad alcuni casi di SLA familiare, che costituisce circa il 10% dei casi di SLA. Il restante 90% è sporadico, nel senso che non si ritiene che sia ereditario.

Ma non è ancora chiaro come il gene difettoso possa alimentare la malattia mortale.

Utilizzando tecniche di laboratorio e modelli animali, Whiteley e colleghi della Harvard Medical School hanno inizialmente cercato di determinare quali proteine ​​si accumulano quando l'UBQLN2 fa cilecca e non riesce a frenare. Tra migliaia di possibili proteine, la PEG10 è in cima alla lista.

Quindi Whiteley e i suoi colleghi hanno raccolto il tessuto spinale di pazienti affetti da SLA deceduti (forniti dalla fondazione di ricerca medica Target ALS) e hanno utilizzato l’analisi delle proteine, o proteomica, per vedere quale, eventualmente, sembrava sovraespresso.